Leucémies Aiguës Lymphoblastiques

1. Définition

Les LAL sont des proliférations malignes aboutissant à l’accumulation clonale dans la moelle, le sang et éventuellement d'autres organes, de cellules immatures de la lignée lymphoïde, arrêtées au stade de lymphoblastes de la voie normale de différenciation. Une répression de l’hématopoïèse normale est présente, et les symptômes résultent de l'anémie, la neutropénie, la thrombopénie, et de l'infiltration des lymphoblastes dans les tissus.

Le traitement des LAL repose sur la chimiothérapie, éventuellement complétée par l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : environ 3/4 des LA de l'enfant peuvent être guéries.

2. Incidence, étiologie, présentation clinique

2.1. INCIDENCE.

1,5 nouveau cas pour 100 000 habitants / an, soit environ 1000 nouveaux cas de LAL par an en France

Elle représente 80% des LA de l’enfant et 20% des LA de l’adulte, avec 2 pics de fréquence : chez l'enfant de 2 à 10 ans (75% des cas sont diagnostiqués avant 6 ans) et chez l’adulte à partir de 50 ans.

Elle est légèrement plus fréquente chez les garçons que chez les filles (1,3/1).

La LAL est plus fréquente chez les Caucasiens, et plus rare dans la race noire.

2.2. ETIOLOGIE

La cause des LAL est inconnue chez l'homme, mais correspond vraisemblablement aux résultats de l'interaction complexe de plusieurs étapes incluant la susceptibilité de l'hôte, des anomalies chromosomiques secondaires à des agents chimiques ou physiques, et probablement l'incorporation d'informations génétiques transmises de manière virale dans des progéniteurs sensibles.

Certaines anomalies génétiques constitutionnelles prédisposent aux leucémies (trisomie 21 et ataxie- télangiectasie) ; les polymorphismes du gène MTHFR, impliqué dans le métabolisme des folates, semblent moduler le risque de développer une LAL ; des toxines environnementales et des agents infectieux ont aussi un rôle à jouer. Cependant, seule l'exposition à la bombe atomique a montré une augmentation du nombre de LAL. La fumée de cigarette chez les fumeurs pourrait augmenter le risque de développer une LAL après 60 ans.

Parmi les causes infectieuses, le virus EBV est associé au lymphome de Burkitt.

Les LA secondaires après chimiothérapie (agents alkylants et inhibiteurs des topoisomérases 2) ou radiations sont le plus souvent myéloïdes (> 90 %), mais avec l'usage croissant des inhibiteurs des topo2 le nombre de LAL secondaires augmente.

2.3. ASPECTS CLINIQUES

Présentation clinique souvent aiguë, avec histoire courte de fatigue ou de saignements spontanés.

Syndrome tumoral avec polyadénopathies superficielles fréquentes et souvent une splénomégalie et une hépatomégalie (3/4 des enfants et ½ adultes).

Quelquefois des adénopathies profondes, médiastinales, plus évocatrices d’une LAL – T, ou une masse abdominale, évocatrice d’un lymphome de Burkitt.

Infiltration testiculaire. Rare, présente chez 2 % des garçons, souvent l'enfant et l'adolescent, associée à une hyperleucocytose et une splénomégalie.

Signes plus ou moins francs d’insuffisance de production médullaire, en rapport avec les cytopénies :

syndrome anémique

syndrome infectieux

syndrome hémorragique (saignement, épistaxis, pétéchies, ecchymoses)

Douleurs osseuses et articulaires. Plus fréquentes dans les LAL que dans les LAM, et on les observe plus souvent chez les enfants que chez les adultes.

Atteinte neurologique : plus fréquente dans les LAL que dans les LAM (neuropathies le plus souvent des 6ème et 7ème paire de nerfs crâniens, augmentation de la pression intracrânienne avec nausées, vomissements, maux de tête, œdème papillaire)

3. Diagnostic biologique

3.1. HÉMOGRAMME

- Anémie, parfois profonde (Hb parfois < 7 g/dL)

Normochrome, normocytaire, arégénérative (réticulocytes bas).

Remarque : une macrocytose dans une LAL au diagnostic évoque une carence vitaminique (consommation excessive de folates par les cellules tumorales)

- Nombre de leucocytes.

Tout peut s’observer, de la cytopénie franche (< 1G/L, sans blastes) jusqu’à l’hyperleucocytose majeure (> 100 G/L) constituée essentiellement de blastes.

Neutropénie fréquente, parfois sévère (< 0.5 G/L) nécessitant une démarche d’urgence (comme pour une agranulocytose)

Lymphocytes : nombre normal ou diminué

une hyperéosinophilie est possible au diagnostic d’une LAL

- Thrombopénie dans la majorité des cas, pouvant être majeure (< 10 G/L)

Remarque : le bilan d’hémostase retrouve un tableau proche de celui d’un syndrome de défibrination dans 10% des cas (pts hyperleucocytaires)

- Examen du frottis sanguin

Il n’y a pas de dysmyélopoïèse (neutrophiles, hématies, plaquettes) dans les LAL au diagnostic.

Une érythromyélémie avec blastose modérée (15 – 30%) est classiquement décrite pour le lymphome de Burkitt disséminé, correspondant à l’ancienne LAL3-FAB.

3.2. FROTTIS MÉDULLAIRE

Habituellement richement cellulaire. Dans 10 % des cas, la moelle est hypocellulaire (liée à une discrète myélofibrose)

Mégacaryocytes : en général absents ou très rares (en rapport avec la thrombopénie)

Blastose médullaire habituellement > 90%

Aspect morphologique des lymphoblastes :

	Petits lymphoblastes (plus fréquents chez l’enfant)	Grands lymphoblastes
Taille des blastes	< 2 diamètres lymphocytaires	> 2 diamètres lympho. (hétérogène)
Chromatine	=/- Fine	Fine
Nucléole	non visible	1 ou plus (>25% Bl)
Rapport N/C	>0.9	0.7-0.9 (hétérogène)
Contour noyau	Irrégulier	Irrégulier
Basophilie cytopl.	modérée	variable
Vacuoles cytopl.	non	Non (ou rares)
Commentaires	Surtout enfant	Surtout adulte

Les images de mitoses sont plus fréquentes dans les LAL-T et les LNH Burkitt disséminés. 5-10% des LAL peuvent présenter des blastes avec granulations (orangées ou grisées), plus souvent des LAL communes (visible également dans les crises blastiques de LMC)

Remarques : Quelques LAL présentent des particularités morphologiques.

- Dans les LAL T, on peut observer parfois une dysplasie granulocytaire.

- Une hyperéosinophilie, parfois majeure (> 10 G/l) peut s'observer dans quelques cas de LAL-B1 avec t(5;14)(q31;q32), et l'éosinophilie peut précéder, être associée au diagnostic, ou apparaître à la rechute. L’association éosinophilie avec masse médiastinale s'observe dans la LAL à précurseurs T, où il y a un excès de précurseurs myéloïdes immatures et une t(8;13)( p11;q12).

- La classification morphologique FAB (1976) définissait les LAL à petits lymphoblastes (LAL1) ou à grands lymphoblastes (LAL2). Elle n’est plus utilisée aujourd’hui.

- La leucémie aiguë lymphoblastique de type Burkitt (appelée LAL3 dans la classification FAB de 1976) correspond au lymphome de Burkitt disséminé et n'est plus considérée comme une LAL. Les blastes de type "Burkitt" sont grands, avec noyau arrondi à chromatine dense et présence de mottes de chromatine, ont 2 à 3 nucléoles nets, et leur cytoplasme (N/C proche de 0.8) est intensément basophile et contient souvent des vacuoles arrondies et transparentes (c'est une situation rare).

Réactions cytochimiques.

* Cytochimie de la myéloperoxydase : négative (ou < 3% pour tenir compte des éventuels myéloblastes résiduels). C’est la seule cytochimie réalisée aujourd’hui.

* D’autres cytochimies ont été autrefois réalisées, mais ne sont plus d’usage actuellement :

- PAS ou Periodic Acid Schiff qui met en évidence le glycogène (gros grains ou « flaques » rouges). Parfois positif également dans des LAM (monoblastes, mégacaryoblastes, proérythroblastes).

- Phosphatase acide : positivité dans les lymphoblastes T.

3.3. IMMUNOPHÉNOTYPE.

L’immunophénotype est indispensable pour confirmer le diagnostic ; il a été majeur pour le pronostic (aujourd’hui la cytogénétique est le facteur pronostique le plus fort)

Il est défini en reprenant les stades normaux de maturation des cellules lymphoïdes dans la moelle osseuse et le thymus (classification EGIL)

LAL de type B	Ag de la lignée B: CD19, CD22 (s/c), cCD79a	CD10	cµ	s Ig
B-I (Pro-B)	+	-	-	-
B-II (Common ALL)	+	+	-	-
B-III (Pre-B)	+	±	+	-
B-IV (Mature B)	+	±	±	+

LAL de type T	cCD3, CD7	CD2, CD5, CD4 et/ou CD8*	CD1a	sCD3
T-I (Pro-T)	+	-	-	-
T-II (Pre-T)	+	+	-	-
T-III (thymocytes corticaux)	+	+	+	+/-
T-IV (Mature T) Groupe a : TCR α/β + Groupe b : TCR γ/δ +	+	+ [CD4+ ou CD8+]	-	+

* Les CD4 et CD8 sont absents des LAL – T les plus immatures, peuvent être coexprimés ensuite, et deviennent mutuellement exclusifs dans les LAL – T matures.

85 % des LAL sont de la lignée B, et la LAL commune est la plus fréquente (60 %).

Dans environ 30% des cas un Ag myéloïde (ou deux, souvent CD33 ou/et CD13) est exprimé.

Vous pouvez également consulter le document « immunophénotype des LAM et des LAL »

3.4. ANOMALIES CYTOGÉNÉTIQUES.

Leur recherche est indispensable pour le classement OMS 2016, car les anomalies retrouvées influent sur la nature du traitement et conditionnent le pronostic.

Voir : classification OMS 2016 des LAL.

Aux anomalies reprises dans l’OMS 2016 on peut ajouter d’autres anomalies : délétion 12p (impliquant tel (etv6) et p27 kip1), retrouvée chez 25% enfants et 10% adultes ; délétion 6q (impliquant un Gène Suppresseur de Tumeur ?), retrouvée chez 10-30% des enfants et adultes

Remarques :

- un nombre de chromosomes entre 47 et 50 est de pronostic moins favorable qu’un nombre > 50 chr..

- Ph1 : mauvais pronostic, même chez un enfant ou un adulte hyperdiploïde.

- Chez l’enfant les principales chromosomiques (E2A, hyperdiploïdie, TEL-AML1, autres) sont de bon pronostic avec > 80 % de survie sans évènement à 8 ans.

- Chez l’adulte le pronostic est globalement péjoratif, quelle que soit l’anomalie cytogénétique retrouvée.

LAL – T : Les loci des gènes du TCR sont souvent impliqués : delta en 14q11, gamma en 7p14, bêta en 7q35 ; ils sont transloqués avec divers partenaires (TAL1 ou RBTN 1 ou 2 = rhombotine)

Ces diverses anomalies sont de bon pronostic : avec > 70 % de survie sans évènement à 8 ans.

Génétique moléculaire et DNA microarrays

La technique des DNA microarrays permet d'étudier l'expression de plus de 15 000 gènes dans un échantillon donné (détermination de la quantité relative de cDNA complémentaire).

Les techniques dites "supervisées" permettent la prévision de classe (on classe le cas étudié dans un groupe déjà connu), et les techniques "non supervisées" sont utilisées pour trouver de nouvelles classes de pathologies (on classe les pts selon le profil d'expression génique).

Il est possible d'identifier et de séparer les LAL-B des LAL-T et des LAM, mais aussi de faire des classes en fonction des anomalies moléculaires: E2A-PBX1 [t(1;19)], TEL-AML1 [t(12;21)], BCR-ABL [t(9;22)], hyperdiploïdie.

Il est également possible d'identifier les pts qui ont risque élevé de rechute, et ceux qui sont sensibles à un type précis de chimiothérapie.

3.5. LA CLASSIFICATION OMS 2016 DES LEUCÉMIES AIGUËS / LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUES DE TYPE B OU T.

Le terme leucémie ou lymphome peut être employé indifféremment, selon le type de présentation initial de la maladie, mais dans les 2 situations le même type de blaste est en cause

1. Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B sans autre spécification

2. Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec anomalies cytogénétiques récurrentes

3. Leucémies aiguës / lymphomes lymphoblastiques T

Voir : classification OMS 2016 des LAL

Lien cytogénétique - phénotypique :

* Leucémie aiguë lymphoblastique B avec (t9;22)(q34;q11.2) (3% des enfants et > 30% des adultes) = toujours LAL B2

* Leucémie aiguë lymphoblastique B avec t(v;11q23) (60% enfants de < 2 ans et 10% adultes)= très souvent LAL B3

* Leucémie aiguë lymphoblastique B avec t(12;21)(p13;q22) (25% enfants et 3% adultes) = très souvent LAL B2

* Leucémie aiguë lymphoblastique B avec hyperdiploïdie (> 50 chr ou DNA index > 1.15 : 30% enfants et 10% adultes)= très souvent LAL B2

* Leucémie aiguë lymphoblastique B avec t(1 ;19)(q23 ;p13.3) (5% des enfants et 5% des adultes) = souvent LAL B3

3.6. AUTRES EXAMENS.

L'examen du LCR est important : un nombre supérieur à 5 leucocytes/µl et la présence de blastes sont signes d'une localisation méningée.

Biochimie

Dans les LAL de type 3 avec grand turnover cellulaire, on peut observer des signes de lyse tumorale (hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, LDH augmentée, hyperuricémie, créatinine augmentée).

4. Diagnostic différentiel.

* Chez l’adulte.

- Phase de dissémination des LNH.

Surtout les LNH diffus à grandes cellules lors des rechutes, mais également parfois les LNH de la zone manteau, voire certains LNH folliculaires.

- Crise lymphoblastique de LMC. (la LMC est très rare chez l’enfant).

1/3 des acutisations de LMC sont lymphoïdes. L’immunophénotype est toujours B et CD10+ (exceptionnels cas de phénotype T). L’histoire de la maladie est différente. Dans quelques cas on se pose la question d’une crise blastique inaugurale de LMC ou d’une LMC non diagnostiquée à la phase chronique. La biologie moléculaire (taille du gène de fusion bcr-abl) permet parfois une discrimination.

* Situations liées à des difficultés d’identification morphologique.

- A tous les âges : les leucémies aiguës myéloïdes peu différenciées (M zéro, M 7).

On retrouve les mêmes cytopénies à l’hémogramme.

S’il n’y a pas de granulations azurophiles dans les blastes l'aspect peut être très proche d'une LAL à grands lymphoblastes, mais réaliser de manière systématique une cytochimie de la myéloperoxydase permet d’identifier les LAM 1 sans granulations (MPO positives). le diagnostic différentiel morphologique n'es tpas toujours facile

L’immunophénotpye est nécessaire et fait le diagnostic.

- Chez l’enfant : hyperlymphocytoses infectieuses.

Coqueluche et lymphocytose infectieuse (maladie de Carl Smith) : la tableau clinique est généralement évocateur. Hyperleucocytose parfois jusqu'à 60 G/L, mais ni anémie ni thrombopénie (souvent thrombocytose modérée). L’hyperlymphocytose est constituée d'éléments matures au noyau parfois irrégulier ou encoché.

- Les syndromes mononucléosiques.

Notamment la MNI de l’adolescent. Dans la grande majorité des cas, la numération globulaire est beaucoup moins perturbée que dans les LAL, mais le tableau clinique, parfois bruyant, peut être inquiétant. Cependant : hyperleucocytose souvent modérée, les formes > 50 G/L étant rares; anémie et thrombpénie sont rares. Habituellement la grande hétérogénéité de taille, de forme, de basophilie cytoplasmique et de rapport N/C des lymphocytes stimulés sont déterminants pour la discrimination morphologique.

- les hématogonies dans la moelle.

Cellules de petite taille, au rapport N/C élevé, exclusivement médullaires, pouvant être retrouvées en nombre élevé (jusqu’à >50%) dans les myélogrammes, surtout chez les enfants dans diverses situations : régénération post-chimiothérapie ou post-greffe, cytopénies non immunes ou immunes (PTAI), tumeurs solides, SIDA…. Morphologie hétérogène allant du lymphoblaste au lymphocyte dépourvu de cytoplasme. La cytométrie de flux permet dans les cas limites de bien les différencier des lymphoblastes tumoraux, notamment par un profil phénotypique non homogène, une expression plus faible du CD10 et un continuum de cellules dépourvues de CD 34 exprimant le CD 20 et une IgS.

- Localisation métastatique médullaire des tumeurs à petites cellules.

Les tumeurs malignes de l’enfant sont essentiellement des tumeurs à petites cellules rondes: neuroectodermiques, (neuroblastomes, rhabdomyosarcomes), ou épithéliales comme les néphroblastomes et les rétinoblastomes.

Les cellules ressemblent parfois à des lymphoblastes, mais on retrouve très souvent des aspects pseudosyncitiaux et de nombreuses cellules en lyse (catécholamines urinaires, scintigraphie, immunohistochimie des cellules, cytogénétique aident au diagnostic)

Certaines cellules de rhabdomyosarcomes ont une morphologie proche des cellules des LNH Burkitt.

Les cancers bronchiques à petites cellules. La découverte d’inclusions bleutées dans les cellules cancéreuses permet le diagnostic car l’aspect est parfois trompeur.

Remarque : parfois érythromyélémie, mais habituellement absence de cellules anormales dans le sang (hémogramme peu perturbé)

- La leucémie prolymphocytaire (adulte > 50 ans).

Les cellules sont nucléolées mais encore proches de lymphocytes (agressivité clinique; maladie de l'adulte ++).

- La leucémie à plasmocytes.

Morphologie parfois « blastique » de quelques uns des plasmocytes sanguins. Tableau clinique différent; maladie de l'adulte ++.

5. Facteurs pronostiques et bases du traitement

Les anomalies cytogénétiques, le profil immunophénotypique, l’hyperleucocytose, l’Hb, sont des facteurs pronostiques importants.

Bases du traitement des LAL :

D’abord un traitement d’induction (corticoïdes, vincristine, asparaginase, parfois anthracyclines), avec une prophylaxie cérébro-méningée (méthotrexate), puis une intensification (mêmes médicaments que précédemment), puis enfin un traitement d’entretien (sur une durée de 24 mois).

La surveillance du traitement comprend :

Au diagnostic :

Numération des blastes sanguins à J8 d’un traitement avec corticoïdes (apprécie la chute des blastes sanguins ; le nombre doit être < 1 G/L à J8) ; étude du LCR ; hémogrammes de surveillance (prévenir une pancytopénie trop profonde) ; les myélogrammes sont réalisés après la cure d’induction, puis en fonction des schémas protocolaires (parfois pour expliquer une cytopénie trop prolongée) ; un myélogramme à l’arrêt du traitement (éventuellement)

juin 2016

Leucémies Aiguës Lymphoblastiques

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